HER2与HER3的天壤之别？
随着肿瘤药物研发领域竞争的日益白热化，基于已成药靶点的各种药物形式的探索，是相对风险性较低的研发选择。但已经商业化运作成功的可成药靶点，原本竞争就非常激烈，肿瘤免疫治疗领域的明星靶点PD-1，就是典型的例子。
所以，为了尽可能避免可预见的红海市场竞争，选择明星靶点同类，且功能近似的靶点，应该是不少药企的不二选择。正如当下各大药企在LAG3、OX40等免疫检查点的探索，可惜的是，鲜有成功者。此时，不妨将注意力放到靶向药物领域成熟靶点的再开发。
HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。
值得一提的是，HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。
另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]。
基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。
HER3与NRG1的天作之合
另外，由于致癌互斥机理，当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。基于以上种种优势， NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标。再加上目前临床常用的化疗，免疫治疗，对于携带有NRG1融合的患者，治疗反应不佳。HER3相关药物的研发，对于NRG1融合肿瘤患者，是值得期待的。
— 未来展望 —
目前，已经有不少企业在布局HER3靶点的肿瘤药物的研发，基于HER3自身结合力较低的特点，药物类型多为单克隆抗体和双特异性抗体。也包括时下较火的ADC、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的探索。
图4 来自clinicaltrials.gov及各公司官网
抗体领域最具代表性的是ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab，临床前数据优异，目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验（CRESTONE, NCT04383210）；
Merus开发的HER2/HER3双抗—Zenocutuzumab，进展也非常迅速，既能阻断 HER3 与 HER2 的二聚化，又能阻断 NRG1 与HER3 的结合，从而激发更强的ADCC杀伤肿瘤细胞的效应，在已公布的1/2期临床（ NCT02912949 ）部分数据，结果令人振奋。期待在更大样本量上的效果。
国内也有多家企业布局，艾力斯的EGFR和ErbB2抑制剂—甲苯磺酸艾力替尼（NCT04671303）处于领先水平。
让我们期待，既有单抗、双抗，又有ADC、PROTAC等时下火热技术加持的HER3靶点，能够早日迎来第一款肿瘤产品的上市。